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Anno X, Numero 3 - ottobre 2016

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IL PARERE DELLO SPECIALISTA

Effetti di un nuovo nutraceutico a base di MYRLIQ, Ginkgo Biloba, Q10 e riboflavina in pazienti affetti da emicrania senza aura o cefalea di tipo tensivo episodica sporadica. Studio pilota della durata di 6 mesi

Scarzella L

Introduzione


Caratteristiche dei singoli componenti


MYRLIQ è caratterizzato dal più alto contenuto di furanodieni ed è l’unico composto a base di gommoresine di mirra.
Sia l’estratto in polvere sia la fonte liquida rappresentano l’unico composto disponibile di estratto di gommoresine di mirra. La tecnica di estrazione messa a punto da Biosfered ha consentito di ottenere un estratto a elevata percentuale di furanodieni nelle analisi gascromatografiche. L’utilizzo di uno standard interno ha permesso la precisa quantificazione dei furanodieni, che sono espressi sul peso del prodotto finito (con concentrazioni >40 g/Kg).


Attività antinfiammatoria1


L’estratto di mirra di MYRLIQ inibisce la produzione di interluchina-6 (IL-6) e interluchina-8 (IL-8) in cellule di fibroblasti gengivali umani; blocca le proteine che intervengono nel processo infiammatorio come le Cox e inoltre inibisce la formazione di NO, ROS, TNF-α, PGE2, NF-kB e MAPK.
Studi clinici indicano come l’estratto di mirra induca significativi miglioramenti dell’osteoartrite.


Attività analgesica2


Studi condotti sui furanodieni della pianta hanno dimostrato che il furaneudesma-1,3-diene e il curzerene presentano attività analgesica dovuta a interazione con i recettori degli oppioidi del Sistema Nervoso Centrale (SNC) (Figura 1).


Figura 1. Recettori oppioidi di una terminazione nervosa del SNC


Inoltre, nei pazienti affetti da emicrania sono state descritte numerose alterazioni immunitarie, come un’aumentata concentrazione di istamina a livello plasmatico e urinario e alterazioni delle immunoglobuline e della secrezione di mediatori infiammatori (citochine).
Una ricerca clinica coordinata dal Dipartimento di Neuroscienze dell’Università di Torino, condotta su 269 soggetti emicranici, ha inoltre dimostrato un ruolo dei geni che codificano per tre citochine ad azione pro-infiammatoria (IL-1, IL-6 e TNF-α) nella malattia emicranica.
I pazienti che geneticamente manifestano una risposta immune più spiccata presentano la malattia emicranica in età più precoce e in forma più grave rispetto agli altri pazienti.1


Attività anestetica3


I furanodieni, come il furanodiene-6-one e il metossifuranoguaia-9-ene-8-one, sono dotati di proprietà anestetico-locali dovute al blocco selettivo e reversibile dei canali del sodio.4


Ginkgo Biloba5,6


  • Le foglie di Ginkgo Biloba contengono terpeni polifenoli e flavonoidi.
  • L’ipotesi che i suddetti principi attivi abbiano un’azione sulle funzioni cerebrovascolari e sui disturbi della memoria tali da suggerirne l’uso nella malattia di Alzheimer non è suffragata da convincenti evidenze scientifiche.
  • Il ginkolide B è ritenuto un antagonista del Platelet Activating Factor (PAF), mediatore intracellulare implicato nei processi di aggregazione piastrinica, formazione del trombo e reazioni infiammatorie (iperattività bronchiale).1
  • Con le foglie di Ginkgo Biloba è possibile cercare di migliorare la circolazione del sangue, a livello sia periferico sia cerebrale, apportando quindi un certo beneficio alla fragilità capillare e contrastando le varici.
  • Le foglie di Ginkgo Biloba attuano un’azione di regolazione sulla circolazione e di opposizione ai radicali liberi rallentando i fenomeni di ossidazione, proprio grazie a questa azione si contrastano gli effetti dello stress fisico e mentale.
  • I gingkolidi prevengono il danno metabolico causato da ischemia cerebrale e riducono gli infarti causati da occlusione vasale.


Il Bilobalide, più che il gingkolide B, esercita un potente effetto protettivo nei confronti del danno ischemico. Chiaramente le proprietà antiossidanti e neuroprotettive del Gingko sono importanti nei casi di ipossia, ischemia e danno neuronale.

Q10 - Ubidecarenone7


Il coenzima Q10 ha applicazioni in campo farmaceutico, nutrizionale (integratori), in virtù dei positivi riscontri scientifici per il sistema cardiovascolare, per quello immunitario e per contrastare il diabete.
Il coenzima Q10 è estremamente sicuro, nel senso che non sono stati riscontrati effetti collaterali o tossici in soggetti che ne assumono centinaia di mg al giorno per via orale con gli integratori, ma dosi elevate (oltre i 1500 mg) possono abbassare la pressione sanguigna. Attualmente il coenzima Q10 sembra l’ideale per la prevenzione dell’invecchiamento e di altre malattie degenerative.


Riboflavina9,10


La vitamina B2 (anche lattoflavina, riboflavina o vitamina G) è una vitamina appartenente al cosiddetto complesso vitaminico B.
La vitamina B2 è stata identificata verso la fine degli anni ‘30 da Paul György, un medico ungherese. La vitamina B2 agisce biologicamente sotto forma di due coenzimi, la FAD (Flavina Adenina Di-nucleotide) e la FMN (Flavina Mono-Nucleotide); tali coenzimi, tra le altre cose, intervengono in diverse reazioni relative al metabolismo dei macronutrienti (carboidrati, proteine e grassi).


Emicrania senza aura11


Descrizione: disturbo cefalalgico ricorrente con attacchi della durata di 4-72 ore. Gli attacchi sono tipicamente caratterizzati da dolore pulsante a localizzazione unilaterale, di intensità media o forte, peggiorato da attività fisica di routine e associato a nausea e/o fotofobia e fonofobia.

Criteri diagnostici:

  • almeno 5 attacchi1 che soddisfino i criteri B-D (classificazione IHS);
  • la cefalea dura 4-72 ore (non trattata o trattata senza successo);2,4
  • la cefalea presenta almeno due delle seguenti caratteristiche:
    • localizzazione unilaterale;5,6
    • tipo pulsante;7
    • dolore con intensità media o forte;
    • aggravata da, o che limita, le attività fisiche di routine (per esempio camminare e salire le scale).
  • Alla cefalea si associa almeno una delle seguenti condizioni:
    • presenza di nausea e/o vomito;
    • presenza di fotofobia e fonofobia non attribuita ad altra condizione o patologia.

La distinzione fra emicrania senza aura e cefalea di tipo tensivo episodica sporadica può non risultare facile ed è questo il motivo per cui sono necessari almeno 5 attacchi. Nel caso in cui siano soddisfatti i criteri per emicrania senza aura, ma siano presenti meno di 5 attacchi, la cefalea viene codificata come probabile emicrania senza aura.
Se il paziente si addormenta durante l’attacco e si risveglia senza cefalea, la durata dell’attacco deve essere calcolata fino al momento del risveglio.
Nei bambini gli attacchi possono durare 1-72 ore, benché i dati a proposito di attacchi non trattati di durata inferiore alle 2 ore necessitino di conferme mediante studi prospettici con l’utilizzo di un diario della cefalea.
Quando gli attacchi si presentano con una frequenza ≤15 giorni/mese per >3 mesi, viene considerata una diagnosi di emicrania senza aura o di emicrania cronica.
La cefalea emicranica nei bambini è generalmente bilaterale; la caratteristica unilateralità si manifesta nell’adolescenza o all’inizio dell’età adulta.
La cefalea emicranica ha generalmente localizzazione fronto-temporale. Il dolore occipitale, unilaterale o bilaterale è raro nel bambino e necessita pertanto di particolare cautela diagnostica, essendo tale localizzazione frequentemente attribuibile a patologia endocranica. Con l’aggettivo “pulsante” si intende un dolore martellante o che segue il ritmo cardiaco. Nei bambini la presenza di fotofobia e fonofobia può essere dedotta dal comportamento durante l’attacco.
L’anamnesi, l’esame obiettivo generale e neurologico non suggeriscono alcuna condizione o patologia elencati nei gruppi 5-12, oppure l’anamnesi e/o l’esame obiettivo generale e/o l’esame obiettivo neurologico ne suggeriscono la presenza, ma questa viene esclusa da appropriate indagini strumentali, oppure ancora la condizione o patologia è presente, ma gli attacchi di cefalea non si manifestano per la prima volta in stretta relazione temporale con essa. La forma di emicrania senza aura rappresenta il sottotipo più frequente di emicrania. Mediamente essa risulta più frequente e disabilitante della emicrania con aura.1,2 L’emicrania senza aura si manifesta frequentemente in stretta relazione con le mestruazioni. Attacchi molto frequenti di emicrania, in assenza di uso eccessivo di farmaci, configurano in questa classificazione il sottotipo “emicrania cronica”.
L’emicrania senza aura rappresenta la forma clinica che più facilmente va incontro a un aumento di frequenza degli attacchi in seguito all’uso eccessivo di farmaci sintomatici.
Al contrario di quanto osservato per l’emicrania con aura, gli studi sul flusso ematico cerebrale nell’emicrania senza aura non hanno dimostrato modificazioni suggestive per fenomeni di spreading depression corticale durante gli attacchi, sebbene variazioni di flusso secondarie all’attivazione delle vie del dolore possano verificarsi sia nel tronco encefalico, sia nella corteccia cerebrale. Appare quindi verosimile che il fenomeno della spreading depression non sia coinvolto nell’emicrania senza aura, mentre un ruolo rilevante viene svolto da molecole messaggere, quali l’ossido nitrico (Nitric Oxide, NO) e il peptide correlato al gene della calcitonina (Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP).
In passato all’emicrania veniva attribuita una patogenesi puramente vascolare, mentre negli ultimi decenni crescente attenzione è stata conferita a fenomeni di sensibilizzazione dei terminali nervosi perivascolari e alla possibilità che l’attacco emicranico origini nel SNC.
In questi anni sono stati identificati sia i circuiti del dolore emicranico che alcuni dei meccanismi neuro-trasmettitoriali coinvolti. Il contributo maggiore a tali avanzamenti è costituito dall’avvento dei triptani, agonisti dei recettori 5HT1B/D dotati di una notevole efficacia nel trattamento dell’attacco emicranico.
La specificità recettoriale di questi farmaci ha permesso di identificare meccanismi d’azione rilevanti per la fisiopatogenesi dell’emicrania. Appare oggi chiaro che l’emicrania senza aura rappresenti un disordine neurobiologico e le conoscenze sui meccanismi che la sottendono sono state progressivamente accresciute dalle evidenze cliniche e da quelle provenienti dalla ricerca di base.

Cefalea di tipo tensivo episodica sporadica11


Descrizione: sporadici episodi di cefalea di durata variabile da minuti a giorni. Il dolore è tipicamente bilaterale, di qualità gravativo-costrittiva, di intensità da lieve a media e non risulta aggravato dall’attività fisica di routine. La nausea è assente, ma possono essere presenti fotofobia o fonofobia.

Criteri diagnostici:

  • almeno 10 episodi che si verifichino in media <1 giorno al mese (<12 giorni all’anno) e che soddisfino i criteri B-D (classificazione IHS);
  • la cefalea dura da 30 minuti a 7 giorni.

La cefalea presenta almeno due delle seguenti caratteristiche:
  • localizzazione bilaterale;
  • qualità gravativo-costrittiva (non pulsante);
  • intensità lieve o media;
  • non è aggravata dall’attività fisica di routine, come camminare o salire le scale.

Si verificano entrambe le seguenti condizioni: assenza di nausea e vomito (può manifestarsi anoressia), può essere presente fotofobia oppure fonofobia, ma non entrambe e non è attribuita ad altra condizione o patologia.

Terapie anticefalgiche più comuni11


  • Antinfiammatori non steroidei (FANS)
  • Triptani
  • Ergotamina
  • Farmaci antinausea
  • Combinazioni butalbitali
  • Oppiacei, in particolar modo la codeina

Terapie preventive


  • Betabloccanti
  • Calcio-antagonisti
  • Antidepressivi
  • Anticonvulsivanti
  • Ciproeptadina

Disegno dello studio e criteri di inclusione


Sono stati inclusi nello studio 28 pazienti con diagnosi di emicrania senza aura (Gruppo A) e 21 pazienti affetti da cefalea tensiva episodico sporadica (Gruppo B) di età compresa tra 18 e 55 anni, di entrambi i sessi.
I pazienti con emicrania senza aura dovevano presentare un certo numero di attacchi in anamnesi, con dolore unilaterale di tipo pulsante, di intensità medio/forte e presenza di nausea e/o fotofobia. I soggetti con cefalea tensiva episodica sporadica dovevano invece presentare episodi di durata variabile con dolore bilaterale non pulsante e di tipo costrittivo-gravativo, di intensità lieve o media.
Per tutti i soggetti sono state raccolte informazioni circa le terapie precedentemente adottate, comprese quelle preventive. Per quanto riguarda la valutazione di base del dolore e gli effetti del trattamento dello stesso, i pazienti sono stati valutati tramite un punteggio secondo la Visual Analogue Scale (VAS).
Inoltre, essendo queste patologie fortemente correlate alla qualità di vita del paziente, quest’ultima è stata valutata attraverso un questionario dedicato (SF-36 semplificato). Lo studio è durato 6 mesi. Il confronto tra i dati prima e dopo la terapia è stato eseguito mediante test T di Student indipendente e il Mann-Whitney U- test.
La significatività è stata posta a p<0,05.



Materiali e metodi


Sono stati formati 2 gruppi, uno di 28 pazienti affetti da emicrania senza aura (Gruppo A) e un secondo di 21 pazienti affetti da cefalea tensiva episodico sporadica (Gruppo B) di età compresa tra 18 e 55 anni di entrambi i sessi.
Scopo di questa suddivisione è stato quello di valutare patologie diverse ed evitare fattori confondenti sia nella valutazione sia nell’analisi conseguente.
Tutti i pazienti (n=49) sono stati valutati al basale secondo le caratteristiche di malattia, compreso l’assetto citochinico (IL-6, IL-8 e TNF-α).
Ai pazienti è stata assegnata la terapia con il nuovo nutraceutico a domicilio da assumere per 7 giorni in caso di attacco di emicrania, per questo motivo è stato chiesto loro di recarsi al Centro il giorno successivo al termine del trattamento per una valutazione di efficacia. Ai soggetti in studio veniva anche data indicazione a effettuare un periodo di follow-up di una settimana, dopo il quale si sarebbero dovuti recare nuovamente al Centro per un’ulteriore valutazione (Figura 2); inoltre, è stato chiesto loro di segnalare tempestivamente un’eventuale recidiva. A tutti i pazienti è stata consegnata una scheda nella quale era necessario riportare sintomi e segni dell’attacco, unitamente all’impatto sulla vita socio-lavorativa.



Figura 2. Schema di trattamento e tempi di valutazione



Obiettivi dello studio


In pazienti con emicrania, senza aura o con cefalea tensiva episodica sporadica, valutare l’efficacia di un trattamento con un nuovo nutraceutico a base di MYRLIQ, Ginkgo Biloba, Q10 e riboflavina, dotato di attività antinfiammatoria e analgesica.
In tutti i pazienti sono stati valutati gli effetti del trattamento sul dolore mediante la scala VAS.
Inoltre è stato valutato l’impatto del trattamento sulla qualità di vita dei pazienti, ai quali è stato somministrato un questionario dedicato (SF-36 semplificato). Infine, è stato verificato anche l’impatto del nutraceutico sul pattern citochinico di questi pazienti.


Risultati


È stato possibile raccogliere dati completi per 25 (su 28 totali) pazienti con emicrania senza aura e per 20 (dei 21 arruolati) soggetti con cefalea tensiva episodico sporadica in un arco temporale di 12 mesi. Il nuovo nutraceutico ha determinato un significativo miglioramento del dolore pulsante nei pazienti con emicrania senza aura (Figura 3).


Figura 3. Effetti del nutraceutico sul dolore in pazienti con emicrania senza aura (VAS)


Similmente, il nuovo nutraceutico è risultato efficace in modo significativo anche sul dolore costrittivo nei pazienti con cefalea tensiva episodico sporadica (Figura 4).


Figura 4. Effetti del nuovo nutraceutico sul dolore in pazienti con cefalea tensiva episodico sporadica (VAS)


Il nuovo nutraceutico inoltre ha dimostrato una significativa azione nei due gruppi anche sul pattern infiammatorio dei pazienti (Tabella 1, 2 e 3) e, in particolare, su tutte e tre le citochine studiate (IL-6, IL-8 e TNF-α).


Tabella 1. IL-6 plasmatica (pg/ml)



Tabella 2. IL-8 plasmatica (pg/ml)



Tabella 3. TNF-α plasmatica (pg/ml)




L’impatto del trattamento con il nutraceutico sulla qualità di vita dei pazienti, misurato attraverso un questionario dedicato (SF-36 semplificato), è stato molto significativo e importante.
In totale, 38 dei 45 pazienti analizzati ha dichiarato che la scomparsa del dolore ha condizionato positivamente le normali attività quotidiane. In particolare, i pazienti hanno notato una netta riduzione dell’esacerbazione del dolore ai movimenti, fino alla scomparsa. Sono risultate migliorate anche, quando presenti, la fotofobia e la nausea. Durante il follow-up una recidiva di attacco si è verificata rispettivamente in 3/25 pazienti con emicrania senza aura e in 2/20 pazienti con cefalea tensiva episodico sporadica (p=NS).
In conclusione possiamo affermare che il nuovo nutraceutico, grazie alla presenza nei suoi componenti di MYRLIQ, dotato di attività antinfiammatoria, analgesica e anestetica, si pone come alternativa nel trattamento di emicranie e cefalee del tipo più diffuso in comunità. Di non minore importanza è il profilo di tollerabilità, in quanto risulta privo di qualsiasi effetto collaterale locale o sistemico.



A cura di
L. Scarzella
Neurologo
Consulente Fondazione Ferrero, Alba
Consulente Soc. Neurologia, Biella



Bibliografia


  1. Su S et al. Evaluation of the anti-inflammatory and analgesic properties of individual and combined extracts from Commiphora myrrha, and Boswellia carterii.. J Ethnopharmacol. 2012 Jan 31;139(2):649-56.
  2. Bellezza I et al. Furanodien-6-one from Commiphora erythraea inhibits the NF-κB signalling and attenuates LPS-induced neuroinflammation. Mol Immunol. 2013 Jul;54(3-4):347-54.
  3. Shalaby MA et al. Analgesic, anti-inflammatory and anti-hyperlipidemic activities of Commiphora molmol extract (Myrrh). J Intercult Ethnopharmacol. 2014 Apr-Jun;3(2):56-62.
  4. Shen T et al. The genus Commiphora: a review of its traditional uses, phytochemistry and pharmacology. J Ethnopharmacol. 2012 Jul 13;142(2):319-30.
  5. Mix JA et al. An examination of the efficacy of Ginkgo biloba extract EGb761 on the neuropsychologic functioning of cognitively intact older adults. J Altern Complement Med. 2000 Jun;6(3):219-29.
  6. Ong Lai Teik D et al. Ginseng and Ginkgo Biloba Effects on Cognition as Modulated by Cardiovascular Reactivity: A Randomised Trial. PLoS One. 2016 Mar 3;11(3):e0150447.
  7. Ho MJ et al. Blood pressure lowering efficacy of coenzyme Q10 for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Mar 3;3:CD007435.
  8. Namazi N et al. Supplementation with Riboflavin (Vitamin B2) for Migraine Prophylaxis in Adults and Children: A Review. Int J Vitam Nutr Res. 2015;85(1-2):79-87.
  9. Gaul C et al. Migravent® Study Group J Headache Pain. Improvement of migraine symptoms with a proprietary supplement containing riboflavin, magnesium and Q10: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter trial. J Headache Pain. 2015;16:516.
  10. IHS - International Headache Society http://ihs-classification.org/it/02_klassifikation/02_teil1/01.00.00_migraine.html visto il settembre 2016.