On Medicine

Anno IX, Numero 9 - ottobre 2015

"L’intervista di questa edizione vede come protagonista il Professor Marco Comaschi, ricercatore, professore e primario che da anni si occupa alacremente di diabete e dei problemi ad esso correlati.
L’intervento del professore parte da un’interessante considerazione: l’esistenza di un nesso fra lo sviluppo del diabete e l’insorgenza di cancro è nota da decenni, ma solo recentemente, grazie alla disponibilità di informazioni provenienti dalle diverse banche dati istituite, si è compreso che non solo questa correlazione esiste, ma dipende anche dal tipo di neoplasia considerata. I pazienti con diabete presentano infatti con maggiore frequenza, ad esempio, alcuni tipi di tumore, come il carcinoma mammario o quello del colon, mentre sembrano addirittura protetti nei confronti di altre patologie neoplastiche, come il cancro alla prostata.
I meccanismi fisiopatologici alla base di questa correlazione non sono ancora stati completamente chiariti, ma le due patologie sembrano avere in comune gli stessi fattori di rischio; inoltre, l’aumento dell’insulina, noto fattore di crescita cellulare, potrebbe promuovere uno sviluppo cellulare incontrollato, causando disordini proliferativi, così come lo stato di stress ossidativo costante prodotto dall’iperglicemia potrebbe giocare un ruolo importante nel processo oncogenico. A confermare l’ipotesi del meccanismo fisiopatologico comune l’evidenza di diverse pubblicazioni scientifiche internazionali: alcune terapie ipoglicemizzanti influiscono sulla mortalità per tumore.
Vi presentiamo dunque una breve sintesi dell’interessante conversazione avvenuta tra la Redazione e il professore.

I pazienti diabetici sono a maggior rischio di sviluppare una patologia tumorale?

L’associazione tra la malattia diabetica e la possibilità di contrarre una malattia tumorale è una questione dibattuta da ormai circa cinquant’ anni, a partire da Joslin in poi;  più recentemente, anche grazie alla possibilità di avere a disposizione grandi banche dati, si è arrivati a una ragionevole probabilità di comprendere come il diabete e il cancro possano essere collegati in una situazione statisticamente più significativa rispetto a quella che ha la popolazione non affetta da diabete. Parlare di cancro in generale è però un po’ generico: i tumori sono infatti di varia natura e interessano diversi organi e quello che si è visto dalle valutazioni epidemiologiche in questi ultimi decenni è che esiste effettivamente  una correlazione tra alcuni tipi di cancro e diabete; in particolare, con il cancro della mammella, il cancro del colon, del pancreas e quello del fegato. Altrettanto interessante, sembra esistere anche una correlazione inversa, negli uomini, con il cancro della prostata, per cui il diabete sembrerebbe proteggere nei confronti dell’insorgenza di questo tipo di neoplasia.

Quali sono i meccanismi fisiopatologici sottesi?

Un’altra delle questioni sollevate recentemente è se queste correlazioni hanno una radice comune, cioè se esistono condizioni biologiche per cui le due malattie possono essere correlate: a tale proposito, nel 2010 è stato divulgato un documento di consenso della Società americana di Diabetologia e di quella di Oncologia. Il problema è ancora da approfondire, ma sembrano esistere dei meccanismi comuni sottesi. Il primo, più evidente, si riferisce al fatto che queste due malattie possano presentare gli stessi fattori di rischio: l’obesità, la dieta, la sedentarietà, fattori di rischio per il diabete e per il suo peggioramento, sono infatti annoverati anche tra fattori di rischio per il cancro, in particolare per quelli che abbiamo citato. Ci sono poi altri elementi di fisiopatologia che possono fornire ulteriori correlazioni: uno per tutti, soprattutto per il diabete di tipo 2, è l’azione dell’insulina stessa. Sappiamo infatti che i pazienti con diabete di tipo 2 hanno un’elevata insulino-resistenza e l’insulina è un fattore di crescita cellulare, quindi come tale l’asse con il fattore di crescita insulinico (Insulin Growth Factor) potrebbe determinare una condizione di tipo oncogenico.  La condizione più studiata in questo momento è l’infiammazione cronica presente all’interno della malattia diabetica, un ulteriore possibile elemento di sviluppo di oncogenicità. Un terzo elemento infine, che non va trascurato, è rappresentato dall’iperglicemia stessa, una condizione che inizia e mantiene uno stress ossidativo costante, fattore in grado a sua volta di sviluppare oncogenicità cellulare e quindi lo sviluppo di tumore. Ciò che resta ancora sconosciuto e dunque meritevole di approfondimento nei prossimi studi, è l’azione dell’insulina sui diversi tessuti, quindi la possibilità che su particolari tipi di tessuto, come quello del colon o della mammella, l’insulina agisca come fattore di crescita prevalente rispetto ad altri tessuti; questo comportamento potrebbe spiegare almeno in parte la diversa associazione tra diabete e i diversi tipi di neoplasia rilevati dagli studi epidemiologici e statistici condotti  a riguardo.

Le terapie ipoglicemizzanti hanno un ruolo nella prognosi del paziente oncologico diabetico?

Uno dei problemi che è stato ampiamente studiato e indagato, anche se non è ancora stato risolto, è la possibile associazione tra cancro, diabete e trattamenti per tale patologia. Un’osservazione recentemente portata all’attenzione della comunità scientifica anche durante i lavori del Congresso Europeo di Diabetologia è rappresentata dal fatto che l’insulina, di per sé, in trattamento esogeno, comporta un aumento età-correlato della mortalità globale, in cui è compresa anche quella per cancro. Il fatto che questa correlazione sia legata strettamente al crescere dell’età,  da una relazione scarsamente significativa dal punto di vista clinico. Il problema più importante è stato quello di stabilire o meno una correlazione tra altri trattamenti e la possibilità di insorgenza di cancro. Alcuni studi hanno sostenuto che le sulfaniluree potevano incrementare l’incidenza della malattia cancerosa, ma questo non è mai stato dimostrato in maniera chiara: i lavori che hanno parlato di questa possibile correlazione sono tutti retrospettivi, in qualsiasi trial prospettico che è stato condotto questa relazione non è stata confermata.  Quello che è apparso molto evidente è invece una correlazione inversa durante il trattamento con metformina: i pazienti trattati con questo farmaco infatti sembrano presentare una minore incidenza di malattia tumorale. I diabetici, ma anche addirittura i non diabetici, presentano una riduzione dell’ incidenza, soprattutto per quei particolari tipi di tumore di cui parlavamo prima, cioè il cancro del colon e, soprattutto, il cancro della mammella.

Bibliografia

Joslin EP et al. Diabetes and cancer. N Engl J Med 1959;260:486-8. • Calle EE et al. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003;348:1625-38. • Chari ST et al. Pancreatic cancer-associated diabetes mellitus: prevalence and temporal association with diagnosis of cancer. Gastroenterology 2008;134:95-101. • Zendehdel K et al. Cancer incidence in patients with type 1 diabetes mellitus: a population-based cohort study in Sweden. J Natl Cancer Inst 2003;95:1797-800. • Vigneri P et al. Diabetes and cancer. Endocr Relat Cancer 2009;16:1103-23. • Qiu H et al. Initial metformin or sulphonylurea exposure and cancer occurrence among patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes, Obesity and Metabolism 2013;15:349-57. • Soranna D et al. Cancer risk associated with use of metformin and sulfonylurea in type 2 diabetes: a meta-analysis. The Oncologist 2012; 17: 813-822. • Currie CJ et al. Mortality after incident cancer in people with and without type 2 diabetes. Impact of metformin on survival. Diabetes Care 2012;35:299-304. • Quinn BJ et al. Repositioning metformin for cancer prevention and treatment.Trends Endocrinol Metab. 2013 Sep;24(9):469-80. • Alimova IN et al. Metformin inhibits breast cancer cell growth, colony formation and induces cell cycle arrest in vitro. Cell Cycle 2009;8:909-15. • Currie CJ et al. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52:1766-77. • Evans JM et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005;330:1304-5.