On Medicine

Anno XIV, Numero 3 - settembre 2020

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APPROFONDIMENTI

ASMA GRAVE E INFIAMMAZIONE DI TIPO 2

Redazione On Medicine

Nell’asma grave l’infiammazione cronica sottostante è guidata nel 50%-82% dei pazienti dalla cascata dell’infiammazione di tipo 2, promossa cioè da linfociti T-helper 2 (TH2) CD4+ e dalle cellule linfoidi innate di tipo 2 (ILC2), in cui un ruolo patogenetico fondamentale, riconosciuto dall’ultimo aggiornamento delle linee Guida GINA (GINA Pocket Guide Difficult-to-treat & severe asthma – aprile 2019), è svolto dalle interleuchine IL-4, IL-5 e IL-13.

Proponiamo a partire da questo numero una serie di approfondimenti che focalizzano i meccanismi e le conseguenze cliniche dell’infiammazione di tipo 2 nell’asma grave e trasmettono le più recenti evidenze sullo sviluppo di terapie mirate.


Parte II - L'asma grave con infiammazione di tipo 2


Fino a dieci anni fa l’asma veniva inquadrata come una malattia atopica causata da una sensibilizzazione IgE-mediata nei confronti di diversi stimoli allergenici presenti nell’ambiente esterno (pollini, muffe, acari della polvere) e dall’attivazione di una risposta immunitaria T-helper di tipo 2 (Th2).
Negli ultimi anni i pazienti asmatici sono stati tipizzati in base all’età di insorgenza del primo evento asmatico, alle manifestazioni cliniche e a fattori costituzionali e genetici, ed è emersa sempre più l’evidenza che l’asma non deve essere considerato come un’unica malattia, ma come una sindrome complessa che riconosce meccanismi eziopatogenetici di diverso tipo.


Asma, fenotipo ed endotipo

Il fenotipo asmatico è l’insieme di tutte le caratteristiche osservabili in un individuo che risultano dall’interazione di uno specifico genotipo con fattori ambientali e di rischio; l’endotipo esprime il pattern biologico sottostante, che agisce attraverso meccanismi infiammatori cellulari e molecolari. Per caratterizzare il paziente asmatico, alla fenotipizzazione clinica si deve affiancare quella biologica espressa dall’endotipo.
La storia della fenotipizzazione dell’asma si è articolata nel tempo sulla base dell’identificazione e tipizzazione di cluster, ovvero fenotipi, diversi. Alcuni ricercatori si sono basati sulla prevalenza dei sintomi o dell’infiammazione e sul contesto clinico nel quale il paziente veniva valutato; altri sulla base di variabili quali sesso, età di insorgenza, BMI, atopia, gravità dei sintomi, impiego di farmaci e risorse sanitarie; le linee guida GINA a loro volta hanno proposto cinque cluster facilmente identificabili:
  • asma allergico
  • asma non allergico
  • asma late-onset
  • asma con ostruzione fissa
  • asma in soggetti obesi.
Gli endotipi vengono definiti sulla base di marcatori molecolari e cellulari specifici che, come per i fenotipi, sono stati progressivamente studiati e descritti. In particolare, si è arrivati a identificare l’endotipo di tipo 2, caratterizzato dalla produzione di interleuchine quali IL-4, IL-5 e IL-13 da parte dei linfociti Th2 o delle cellule linfoidi innate (ILC2); questo endotipo è quello che meglio risponde alle terapie biologiche e ha dato vita a numerose ricerche finalizzate a poterlo riconoscere attraverso marcatori semplici e applicabili nella pratica clinica.

IL-4, IL-5 e IL-13: un ruolo definito

Nell’ambito dell'infiammazione di tipo 2 guidata sia dall’immunità acquisita, principalmente tramite l’intervento dei linfociti T helper di tipo 2 (Th2) CD4+, sia dall’immunità innata, attraverso le cellule linfoidi innate di tipo 2 (ILC2), un ruolo patogenetico fondamentale è svolto dalle interleuchine IL-4, IL-13 e IL-5; queste citochine mediano molte delle risposte cellulari implicate nelle manifestazioni patologiche tipiche dell'asma, quali infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio di mediatori, rimodellamento delle vie aeree. In particolare (Fig. 1):
  • IL-4 svolge un ruolo chiave nello stimolo alla differenziazione dei linfociti T in senso Th2, che induce la produzione di citochine Th2 quali, oltre alla stessa IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13; IL-4 favorisce anche lo switch isotipico con produzione di IgE;
  • IL-4 e IL-13, insieme a IL-5, determinano un aumento dei livelli ematici di eosinofili, mediando la loro migrazione nei tessuti e svolgendo un ruolo centrale nel danno tessutale caratteristico dell’asma;
  • IL-4 e IL-13 sono coinvolte nel reclutamento degli eosinofili dal torrente circolatorio ai tessuti; aumentano infatti la sintesi di chemochine quali eotassina-1 e -3, che promuovono la migrazione delle cellule dal vaso al tessuto infiammato, e l'espressione delle molecole di adesione endoteliale, come la molecola di adesione delle cellule vascolari (VCAM)-1;
  • nelle cellule epiteliali bronchiali, IL-13 causa una sovraregolazione della sintetasi inducibile dell'ossido nitrico (iNOS) e un aumento della produzione e secrezione di muco da parte delle cellule mucipare; influisce inoltre sulla proliferazione/contrattilità della muscolatura liscia delle vie aeree, contribuendo fortemente allo sviluppo di infiammazione e rimodellamento.


Figura 1. IL-4, IL-13 e IL-5, fattori fondamentali della fisiopatologia dell’asma (mod. da Gandhi NA et al. Nat Rev Drug Discov 2016;15:35-50; Fahy JV. Nat Rev Immunol 2015;15:57-65; Nonaka M et al. Int Arch Allergy Immunol 2010;152:327341; GINA. Diagnosis and management of difficult-to-treat and severe asthma in adolescent and adult patients. 2019).


Infiammazione di tipo 2 e biomarker

Vari biomarker sono stati associati all’infiammazione di tipo 2; particolare importanza rivestono gli eosinofili ematici, le IgE e l’ossido nitrico bronchiale (FeNO), il cui innalzamento si correla all’attività di IL-4, IL-13 e IL-5.
L’eosinofilia nel sangue periferico è il principale marcatore di infiammazione Th2-high e di asma difficile da trattare; pazienti con eosinofili ≥400 cell/μl hanno un rischio più elevato di riacutizzazioni e accessi ospedalieri non programmati, e possono presentare una compromissione della funzione polmonare.
La titolazione delle IgE totali e specifiche è fondamentale nell’approccio iniziale al paziente asmatico; la presenza di IgE totali elevate, indipendentemente dalla concomitanza di IgE specifiche, orienta verso una connotazione Th2-high dell’infiammazione sottostante e verso un esordio di tipo allergico della storia asmatica del paziente.
Il FeNO esprime la disreattività immunitaria dell’epitelio correlata al fenotipo infiammatorio T2-high (Fig. 2).


Figura 2. Fenotipi di asma bronchiale.


Valori di FeNO elevati sono indice di scarso controllo dell’asma; questo marker rappresenta uno strumento non invasivo e di facile misurazione particolarmente utile nella gestione pratica dell’asma grave e può predire una buona risposta alla terapia antinfiammatoria steroidea, fornendo informazioni sulla compliance del paziente (Tab. 1).


Tabella 1. Principali criteri interpretativi del FeNO



Pur tenendo conto che fattori non legati al tipo di infiammazione delle vie aeree quali età, genere, tabagismo, obesità possono influenzare i valori di FeNO, esso rimane un marcatore altamente attendibile per prevedere la risposta alla terapia corticosteroidea in pazienti asmatici con un processo infiammatorio a componente eosinofilica.
Utilizzato insieme ad altri test diagnostici (spirometria, broncoprovocazione, valutazione della cellularità nell’espettorato) il FeNO può rivelarsi particolarmente utile nell’individuazione di fenotipi asmatici (asma grave e non controllato) e può agevolare l’impostazione di una terapia personalizzata con farmaci biologici e il monitoraggio clinico, con conseguente aggiustamento delle dosi di ICS somministrate.


Bibliografia di riferimento


  • 2016-GINA - Global Initiative for Asthma - GINA. https://ginasthma.org/2016-gina/. Accessed January 19, 2020.
  • Bonser L, Erle D. Airway mucus and asthma: The Role of MUC5AC and MUC5B. J Clin Med 2017;6:112.
  • Caminati M, Pham D, Bagnasco D, et al. Type 2 immunity in asthma. World Allergy Organization Journal 2018;11:13.
  • Karrasch S, Linde K, Rucker G, et al. Accuracy of FENO for diagnosing asthma: A systematic review. Thorax 2017;72:109-16.
  • Peters M, Wenzel S. Intersection of biology and therapeutics: type 2 targeted therapeutics for adult asthma. Lancet 2020;395:371-83.
  • Rath N, Raje N, Rosenwasser L. Immunoglobulin E as a biomarker in asthma. Immunol Allergy Clin N Am 2018;38:587-97.
  • Riaz N, Wolden SL, Gelblum DY, et al. Eosinophils in mucosal immune responses. Mucosal Immunol 2016;118(24):6072-8.
  • Ricciardolo, FLM, Sorbello V, Ciprandi G. FeNO as biomarker for asthma phenotyping and management. Allergy Asthma Proc 2015;36(1):e1-8.
  • Smith AD, Cowan JO, Filsell S, et al. Diagnosing asthma: comparisons between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:473-8.
  • Warner JO. Bronchial hyperresponsiveness, atopy, airway inflammation, and asthma. Pediatr Allergy Immunol 1998;9(2):56-60.