On Medicine

Anno XIV, Numero 4 - dicembre 2020

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APPROFONDIMENTI

ASMA GRAVE E INFIAMMAZIONE DI TIPO 2

Redazione On Medicine

Nell’asma grave l’infiammazione cronica sottostante è guidata nel 50%-82% dei pazienti dalla cascata dell’infiammazione di tipo 2, promossa cioè da linfociti T-helper 2 (TH2) CD4+ e dalle cellule linfoidi innate di tipo 2 (ILC2), in cui un ruolo patogenetico fondamentale, riconosciuto dall’ultimo aggiornamento delle linee Guida GINA (GINA Pocket Guide Difficult-to-treat & severe asthma – aprile 2019), è svolto dalle interleuchine IL-4, IL-5 e IL-13.

Proponiamo una serie di approfondimenti che focalizzano i meccanismi e le conseguenze cliniche dell’infiammazione di tipo 2 nell’asma grave e trasmettono le più recenti evidenze sullo sviluppo di terapie mirate.


Parte III - Terapie biologiche per l’infiammazione di tipo 2 nell’asma grave e nelle sue comorbidità


Negli articoli precedenti abbiamo visto come il sistema immunitario sia formato da un complesso network che protegge l’ospite dagli agenti patogeni, mantenendo la tolleranza verso l’ospite stesso e verso auto-antigeni innocui.
Nei pazienti con asma grave sono presenti dei fattori che, associati a un danno all’epitelio di barriera, predispongono allo sviluppo di comorbidità di tipo 2; tra questi, giocano un ruolo di primo piano i fattori genetici e la modulazione del microbiota in senso infiammatorio. Nell’ambito di queste comorbidità, rivestono particolare importanza la rinosinusite cronica con poliposi nasale, l’allergia alimentare e la dermatite atopica.


Rinosinusite cronica

Si riconoscono una forma con polipi nasali (chronic rhinosisusitis with nasal polyposis, CRSwNP) e una forma senza polipi (CRSsNP). Entrambe possono associarsi, oltre che all’asma, all’allergia respiratoria e alle reazioni da ipersensibilità all’acido acetilsalicilico, con una maggior prevalenza nel fenotipo della CRSwNP; quest’ultima si accompagna ad asma nel 42% dei casi, e l’85% di questi pazienti presenta un’infiammazione di tipo 2.

Dermatite atopica

È una patologia cutanea infiammatoria di tipo 2, ad andamento cronico, caratterizzata da intenso prurito; spesso si associa a sensibilizzazione ad allergeni pollinici e/o alimentari. La sua presenza in comorbidità nell’asma o nell’allergia alimentare riflette la natura sistemica della malattia. Si stima che circa un terzo dei pazienti con dermatite atopica (DA) siano affetti dalla forma moderata-grave, che si associa a un rischio più elevato di comorbidità di tipo 2 e a un maggior carico di malattia.

Allergia alimentare

È caratterizzata da un’ipersensibilità IgE mediata ad allergeni di origine alimentare; la sintomatologia insorge dopo un’ora dall’ingestione e si manifesta con orticaria, angioedema o sindrome orale allergica, fino allo shock anafilattico. Recentemente si è scoperto che nei casi di anafilassi indotta da cibo mediata da IgE-specifiche, il passaggio dell’antigene delle cellule epiteliali intestinali è indotto dall’IL-13.

Esofagite eosinofila

Si caratterizza per un’infiltrazione predominante di eosinofili nell’esofago e si associa a una disfunzione della barriera mucosale, con disturbi gastrointestinali non specifici.

Le risorse della terapia biologica

Le interleuchine IL-4, IL-5 e IL-13, con un contributo diverso per ciascuna di esse, svolgono ruoli chiave negli effetti fisiopatologici dell’asma grave e delle comorbidità di tipo 2 e rappresentano pertanto dei target importanti per terapie biologiche mirate.
I recenti progressi sulle conoscenze dei meccanismi fisiopatologici e la maggior caratterizzazione dei fenotipi/endotipi alla base dell’asma grave hanno infatti permesso di affinare la selezione dei pazienti eleggibili a trattamenti sempre più personalizzati.
Fondamentale, in questo senso, è stato l’apporto dei dati ottenuti dagli studi, sia controllati in doppio cieco con placebo (DBPC) sia in real life, che hanno valutato l’efficacia di nuovi agenti biologici attivi nella modulazione dell’asma T2-high (Fig. 1).


Figura 1. Asma T2-high: network cellulare e citochinico e interazioni con vari agenti biologici e farmaci.


Questi studi hanno portato a chiarire l’impatto delle nuove terapie biologiche sull’asma grave T2-high e su alcune delle comorbidità a essa frequentemente associate, come la rinosinusite con poliposi nasale e la dermatite atopica, che con l’asma condividono i movens fisiopatologici; un approccio terapeutico che agisca “globalmente” su di essi permetterebbe di trarre il massimo beneficio dalla modulazione di pathway immunologici comuni.
Sono stati approvati negli ultimi anni diversi agenti biologici per il trattamento dell’asma grave; questi farmaci si discostano nettamente da quelli classici (Tab. 1) perché mirano a modulare gli effetti di substrati molto selettivi. Appartengono per questo motivo alla cosiddetta medicina “di precisione”.


Tabella 1. Confronto tra farmaci tradizionali e agenti biologici


Agenti biologici e asma

Secondo le recenti Linee guida GINA, gli agenti biologici devono attualmente trovare indicazione per i pazienti che continuano ad avere sintomi nonostante l’uso di farmaci standard di controllo giornaliero inseribili nello step 5 di gravità. Ciò significa che prima di prescrivere un agente biologico, il medico dovrebbe assicurarsi che la diagnosi di asma sia confermata, che il paziente stia assumendo regolarmente la terapia antiasmatica assegnata in precedenza (compresa la verifica dell’adeguata erogazione dal device) e che stia evitando, per quanto possibile, qualsiasi potenziale trigger scatenante.
Dai risultati di numerosi studi clinici è emerso che i farmaci biologici consentono una riduzione:
  • dei sintomi e della frequenza delle esacerbazioni
  • delle visite al pronto soccorso
  • dei ricoveri ospedalieri
  • della necessità di steroidi per via orale e di altri farmaci, come i controller e i reliever.
Consentono inoltre un miglioramento dei parametri di funzionalità respiratoria, con un impatto favorevole sull’assenteismo scolastico e lavorativo e un miglioramento globale della qualità della vita, soprattutto nei pazienti con asma grave.
Attualmente sono disponibili a livello internazionale cinque agenti biologici approvati per l’asma (omalizumab, mepolizumab, reslizumab, benralizumab e dupilumab); altri sono in fase di sviluppo.
Eccetto reslizumab, somministrabile per via endovenosa, tutti gli altri sono somministrabili per via sottocutanea con una frequenza di somministrazione diversa da uno all’altro. Per alcuni di essi è possibile l’autosomministrazione da parte del paziente, utilizzando le siringhe prefilled o l’auto-injector.

Omalizumab

Omalizumab inibisce il legame delle IgE ai recettori ad alta e bassa affinità, interferendo con la risposta immunitaria nei pazienti asmatici atopici, migliorando significativamente il controllo dei sintomi e prevenendo le esacerbazioni. Queste importanti azioni terapeutiche sono state documentate da diversi studi clinici randomizzati e da oltre 10 anni di esperienza nella pratica clinica quotidiana. In Italia è approvato per il trattamento dell’asma allergico grave non controllato negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni.
Studi clinici sia randomizzati controllati sia di tipo osservazionale hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza di omalizumab nei pazienti affetti da rinite allergica, e sono terminati gli studi di fase III per determinarne l’efficacia in pazienti adulti con rinosinusite cronica con poliposi nasale.
L’efficacia di omalizumab nel trattamento della DA necessita ancora di conferme.

Mepolizumab

Mepolizumab inibisce gli eosinofili impedendo il loro legame con l’IL-5 e inibendo, di conseguenza, l’attivazione, la maturazione, il reclutamento e la sopravvivenza degli eosinofili. Questo biologico consente una significativa riduzione delle esacerbazioni asmatiche e dell’uso di corticosteroidi, con un miglioramento dei punteggi dei parametri di controllo dell’asma.
Mepolizumab è attualmente in corso uno studio clinico di fase III (NCT03085797) del quale si attendono i risultati.
Esistono dati limitati sull’uso di mepolizumab nella DA moderata-severa.

Benralizumab

Benralizumab ha un’alta affinità per la subunità recettoriale specifica IL-5Rα, espressa specificamente sulla superficie di eosinofili e basofili. È stata documentata l’efficacia del farmaco nel ridurre la frequenza delle esacerbazioni e nel migliorare i parametri di funzionalità polmonare nei pazienti con asma eosinofilico non adeguatamente controllato, con un significativo effetto sulla riduzione dell’uso di steroidi orali.
Per quanto riguarda la poliposi nasale e la DA, non si dispone di studi con benralizumab su ampie casistiche attualmente pubblicati.

Reslizumab

Reslizumab impedisce il legame di IL-5 con il suo recettore; ha dimostrato di migliorare la funzione polmonare, i sintomi e il controllo dell’asma e la qualità della vita in asmatici non adeguatamente controllati.
In pazienti con rinosinusite e poliposi esistono solo casi clinici in cui ha indotto miglioramenti significativi della funzione polmonare e dei parametri di qualità della vita.

Dupilumab

Dupilumab è un anticorpo monoclonale che blocca gli effetti di IL-4 e IL-13, entrambe centrali nell’infiammazione T2-high. Ad oggi è il primo approvato specificamente come trattamento aggiuntivo di mantenimento nell’asma grave con infiammazione di tipo 2, caratterizzato da livelli aumentati di eosinofili nel sangue e/o di ossido nitrico esalato (FeNO), non adeguatamente controllato con un dosaggio elevato di un corticosteroide inalatorio in aggiunta a un altro farmaco per il trattamento di mantenimento.
Dupilumab è anche l’unico ad oggi indicato per la terapia della DA moderata-grave (in Italia oltre 2000 pazienti sono in trattamento col farmaco): in monoterapia o in terapia combinata, si associa a un efficace controllo della malattia, con miglioramento delle lesioni cutanee e della qualità della vita, nonché a riduzione significativa del prurito.
È stato inoltre il primo biologico ad essere approvato per il trattamento della rinosinusite con poliposi: ha infatti dimostrato un’efficacia consistente nel migliorare segni, sintomi e qualità di vita dei pazienti con questa patologia, consentendo una riduzione significativa degli interventi chirurgici di revisione/recidive e dell’uso di corticosteroidi.
Dupilumab è il primo biologico che include analisi pre-specificate per le comorbilità comuni e legate all'infiammazione delle vie aeree come endpoint esploratori in un programma clinico registrativo.
Dupilumab ha anche dimostrato di essere efficace contemporaneamente su più di una comorbidità di tipo 2 che si presenta nello stesso paziente (es. asma grave e poliposi nasale)

Conclusioni

Queste evidenze indicano che in futuro i pazienti con asma grave avranno a disposizione più opzioni di trattamento. Sarà quindi fondamentale stabilire i criteri per la loro categorizzazione, valutando la presenza o meno di comorbidità, per orientare la scelta di un agente biologico rispetto a un altro, la durata ottimale del trattamento e gli aspetti della long-term safety.

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