On Medicine

Anno X, Numero 1 - febbraio 2016

I medicinali, ogni anno, salvano, prolungano la vita oppure alleviano il dolore a migliaia di persone; tuttavia in ospedale il loro utilizzo rappresenta la singola più frequente causa di reazioni avverse e di eventi indesiderati.
Per reazioni avverse si intendono quelle risposte nocive e non intenzionali che seguono alla somministrazione di un farmaco alle dosi normalmente utilizzate nell’uomo per la profilassi, la diagnosi e la terapia o per ripristinare, correggere o modificare le normali funzioni fisiologiche; possono essere attese o inattese in base a quanto riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto in relazione alla Ioro natura e gravità.
Accanto alle reazioni avverse, legate alle proprietà specifiche della terapia farmacologica, esistono altri eventi indesiderati non intenzionali, prevenibili, che possono causare o portare a un uso inappropriato del farmaco o a un pericolo per il paziente: essi sono legati all’errore e quindi potenzialmente evitabili.

Sono riconosciute 5 categorie di errori:
• errore di prescrizione
• errore di trascrizione
• errore di preparazione
• errore di distribuzione
• errore di somministrazione

Se la Farmacovigilanza valuta le reazioni avverse ai farmaci legate alle proprietà farmacologiche e quindi intrinseche al farmaco stesso, la valutazione dell’errore di terapia si basa prevalentemente sulle modalità di impiego del farmaco in ospedale e sul rischio clinico che ne può derivare.

Argomento di questa trattazione sarà quindi la modalità di gestione dei farmaci in ospedale, dal modello organizzativo tradizionale al modello organizzativo più avanzato e tecnologicamente più innovativo come quello della cosiddetta “dose unitaria” che ha come obiettivo principale l’abbattimento dell’errore da cui ne consegue tutta una serie di miglioramenti sotto il profilo clinico, logistico, organizzativo, amministrativo ed economico.

Il modello tradizionale

La maggior parte dei presidi ospedalieri italiani ancora oggi gestisce i medicinali secondo un metodo definito “tradizionale”, dove ogni reparto possiede la propria scorta di farmaci da cui attingere per la preparazione delle terapie da somministrare al paziente; il farmacista rifornisce, in base agli ordini compilati dagli infermieri, gli armadi di reparto di medicinali nelle loro confezioni originali. Questo tipo di gestione implica non solo una serie di svantaggi relativi alla qualità del servizio offerto al paziente, ma anche una serie di condizioni sfavorevoli attinenti a una gestione irrazionale delle risorse umane, finanziarie ed economiche, con conseguente lievitazione dei costi: ad esempio, le scorte presenti in reparto sono mediamente più alte del reale utilizzo e, oltre all’immobilizzazione di notevoli risorse economiche per l’alto costo di numerosi farmaci, ne derivano anche possibili perdite per scadenza e appropriazioni indebite, visto lo scarso controllo essendo il processo esente da una modalità di gestione con carico e scarico dei prodotti. I principali punti deboli della gestione tradizionale possono essere così riassunti:

• elevato numero di errori legati al processo di somministrazione del farmaco: errori di trascrizione, preparazione, distribuzione, somministrazione con, eventuale, conseguenti elevati costi delle polizze assicurative;
• spesa eccessiva in medicinali;
• inefficienze di gestione con conseguenti costi diretti e indiretti elevati;
• scarso controllo sui medicinali e impossibilità di monitoraggio della terapia effettivamente somministrata al paziente, con difficoltà di avere dati attendibili per la farmacovigilanza;
• impossibilità di definire la terapia e quantificare la spesa per singolo paziente/ DRG;
• limitato coinvolgimento del Farmacista negli aspetti clinici del trattamento.

L’incidenza degli errori di terapia è ancora tendenzialmente sottovalutata. Oggi questa mentalità sta pian piano cambiando, i professionisti sono più sensibili al problema e le Aziende Ospedaliere sono chiamate a predisporre strumenti e modalità organizzative anche per la gestione di questo rischio.

Gli errori di terapia in ospedale

La sicurezza dei pazienti e la riduzione degli errori in terapia farmacologica rappresentano una priorità dell’assistenza sanitaria.
Se la Farmacovigilanza valuta le reazioni avverse a farmaci legate alle proprietà farmacologiche e quindi intrinseche al farmaco stesso, la valutazione dell’errore di terapia si basa prevalentemente sulle modalità di impiego del farmaco e sul rischio clinico che ne può derivare. Data la rilevanza dell’argomento e l’evidenza di una variabilità di comportamenti, tutta la comunità scientifica concorda nell’affermare che la problematica degli errori di terapia farmacologica costituisce un problema da affrontare al più presto. Ciononostante, a differenza di quanto succede nei Paesi anglosassoni, in Italia non esistono dati sufficienti su tipologia e incidenza degli errori di terapia.
Un dossier realizzato dal consorzio Cineas del Politecnico di Milano, in collaborazione con la Zurich Consulting, società attiva nel campo del risk management ospedaliero, riporta che su otto milioni di persone che ogni anno vengono ricoverate negli ospedali pubblici e privati del nostro Paese, il 4% circa, circa 320.000 persone, finiscono per riportare danni più o meno gravi alla propria salute.
Un recente documento del Ministero della Salute, Dipartimento di Qualità, riporta i risultati di un’indagine conoscitiva condotta sugli errori di somministrazione che ha visto coinvolti due reparti dell’ospedale di Chioggia, in Veneto. Tale indagine riporta ben 86 errori su 557 prescrizioni, pari al 15%.
Una serie di altre esperienze condotte da farmacisti sono state raccolte e presentate in occasione di una giornata sugli errori di terapia organizzata dalla Società Italiana Farmacisti Ospedalieri (SIFO) nel 2004. Tali esperienze erano volte a rilevare gli errori di terapia in relazione all’implementazione di un “sistema di gestione di terapia personalizzata” per il paziente. Altre esperienze sono disponibili, ma mai raccolte in maniera sistematica: infatti, per poter implementare qualsiasi strategia di riduzione degli errori, risulta necessario conoscere lo stato dell’arte in Italia, anche in relazione alle diverse modalità organizzative presenti negli ospedali italiani verso gli ospedali anglosassoni, europei o americani.
La SIFO, nel documento programmatico 2004-2008, ha inserito come progettualità il rischio clinico e gli errori da farmaci, proponendosi non solo di definire e divulgare Linee Guida sull’argomento, ma anche di portare avanti progetti di ricerca per rilevare l’entità e la tipologia degli errori farmacologici.
Uno dei primi passi per ridurre il rischio di errori clinici è il riconoscimento delle situazioni di rischio e di confondimento relativi al confezionamento dei farmaci e alla documentazione ufficiale a esso correlata. Tali situazioni non sono sempre evidenti e pertanto è importante che siano evidenziate e rese note, al fine di migliorare la sicurezza dell’utilizzo dei farmaci. Nel Marzo 2008 il Ministero della Salute ha predisposto la Raccomandazione n° 7, al fine di fornire uno strumento completo a supporto degli operatori, da implementare in tutte le strutture sanitarie per evitare o minimizzare il rischio dell’insorgenza dell’evento avverso dovuto a un uso non corretto dei farmaci nell’ambito dell’assistenza ospedaliera. È dunque fondamentale prevenire il verificarsi di questi eventi avversi, intendendo con questo termine gli eventi che non sarebbero mai dovuti accadere e che sono indicativi di un mal funzionamento di uno o più punti del sistema, a esempio dovuto a un uso non corretto dei farmaci nell’ambito dell’assistenza ospedaliera con particolare riferimento agli eventi correlati all’impiego di farmaci considerati ad “alto rischio”.
Gli eventi avversi dovuti a errori in corso di terapia farmacologica sono la causa di danno più frequente nei pazienti ospedalizzati; possono verificarsi durante tutto il processo di gestione del farmaco e, pertanto, ai fini della prevenzione si deve prendere in considerazione l’intero sistema di gestione delle terapie.
Studi condotti a livello internazionale riportano che le cause degli errori in terapia sono multifattoriali e coinvolgono differenti operatori sanitari, ciascuno dei quali interagisce a vari livelli nel processo di gestione del farmaco.
In considerazione di ciò, tutti gli operatori coinvolti sono chiamati a prestare attenzione ai possibili errori derivanti da un uso non corretto dei farmaci, poiché questi errori, se opportunamente monitorati e valutati, possono essere evitati.
I “Farmaci ad alto rischio o ad alto livello di attenzione” sono quei farmaci che richiedono particolare attenzione nella gestione e nell’uso, a causa della loro potenziale tossicità, del basso indice terapeutico e dell’elevata possibilità di interazioni farmacologiche, ad esempio: agonisti adrenergici, anestetici generali endovena, anestetici locali iniettabili, bloccanti neuromuscolari, anticoagulanti, eparina, warfarin, antiaritmici, antineoplastici, stupefacenti, oppioidi, benzodiazepine endovena, digossina, insulina, ipoglicemizzanti orali, sodio nitroprussiato, soluzioni concentrate di sodio cloruro, soluzioni concentrate di potassio cloruro, soluzioni di calcio, soluzioni di magnesio.
Gli errori in terapia farmacologica si possono verificare durante tutto il processo di gestione del farmaco in ospedale: approvvigionamento, immagazzinamento, conservazione, prescrizione, preparazione, distribuzione, somministrazione e monitoraggio.
Gli errori nelle terapie farmacologiche possono avere importanti ripercussioni oltre che sulla salute del paziente anche sulla spesa sanitaria, in quanto spesso richiedono ospedalizzazione o prolungamento della degenza per peggioramento delle condizioni cliniche del paziente. Purtroppo spesso restano misconosciuti per il timore di conseguenze medico-legali a carico dell’operatore direttamente responsabile, anche se è dimostrato che le cause di tali errori sono sicuramente multifattoriali e quindi riconducibili a mancanza di informazioni, poca comunicazione, calo di attenzione, stanchezza, ma soprattutto, mancanza di organizzazione dell’articolato processo che va dalla prescrizione alla preparazione e somministrazione del farmaco.
La pessima trattazione dell’errore medico da parte dei media non aiuta la corretta informazione dell’opinione pubblica.
Gli interventi volti a prevenire gli errori di terapia riguardano prevalentemente due aree: quella della modalità di prescrizione del farmaco e quella più complessa della gestione della terapia, focalizzata in particolare sulla gestione corretta e personalizzata della terapia in dose unitaria nelle moderne farmacie ospedaliere.

Prescrizione informatizzata con supporto alla prescrizione

Il software di prescrizione, opportunamente integrato con appositi applicativi disponibili sul mercato o sviluppabili sui sistemi gestionali in uso presso le Aziende Ospedaliere, è in grado di fornire informazioni di sostegno a una corretta prescrizione, grazie alla presenza di informazioni aggiuntive quali per esempio:

• elenco dei farmaci presenti nel prontuario ospedaliero e di quelli a carico del SSN;
• indicazione delle restrizioni prescrittive in essere presso lo specifico ospedale (richieste motivate, Linee Guida);
• restrizioni relative a note AIFA o con prescrizione vincolata all’obbligo di piani terapeutici o schede di rilevazione;
• possibilità di realizzare associazioni tra farmaci secondo protocolli;
• controllo automatico delle interazioni fra farmaci;
• compatibilità della prescrizione con alcuni elementi chiave del percorso clinico del paziente (per esempio: diagnosi, allergie, esami diagnostici).

Oltre ai vantaggi della prescrizione informatizzata, il sistema permette di ridurre errori di prescrizione legati a incompatibilità tra farmaci, migliora l’appropriatezza prescrittiva fornendo al prescrittore informazioni utili nel caso si dovesse procedere alla sostituzione con altri farmaci equivalenti o similari.

Definizione e sistema di gestione del farmaco in dose unitaria

L’implementazione delle tecnologie informatizzate sull’intero processo di gestione clinica del farmaco permette il controllo degli incidenti di terapia, che possiamo definire estrinseci (correlati alla manipolazione dei farmaci) e la prevenzione di quelli intrinseci, cioè legati alla natura stessa del farmaco, alle interazioni e ad altre problematiche a essa correlate.
Il sistema complessivo di gestione del farmaco in dose unitaria (prescrizione informatizzata, produzione automatizzata delle dosi dei farmaci, somministrazione controllata tramite codice a barre) permette l’automatizzazione dell’intero processo e il controllo sui punti critici.
Le dosi unitarie o monodosi sono unità posologiche di farmaci, generalmente per uso orale o iniettabile di piccolo/medio volume, confezionate singolarmente.

Possono essere ottenute mediante sofisticati macchinari in grado di ricavare monodosi a partire dalle confezioni multidose presenti sul mercato.
La preparazione delle monodosi in farmacia avviene secondo protocolli specifici di produzione, con registrazioni e controlli in tutte le fasi della produzione (prelievo del farmaco dal magazzino, identificazione del farmaco, controllo delle scadenze e del lotto di produzione, posizionamento in contenitori di sicurezza, preparazione della bustina monodose, archiviazione del campione di lotto), fino al controllo finale della corrispondenza precisa fra il richiesto e il preparato, grazie alla possibilità di incrociare i dati di terapia con i codici a barre attribuiti a ogni singola monodose; viene definita distribuzione in dose unitaria anche la preparazione e l’allestimento centralizzato in farmacia di specifiche categorie di farmaci.
L’esempio più diffuso è l’allestimento personalizzato delle chemioterapie nell’UMACA (Unità di Manipolazione e Allestimento Chemioterapia Antiblastica) o UFA (Unità Farmaci Antiblastici), ma anche la nutrizione parenterale e la profilassi antibiotica per il settore chirurgico.
La produzione in dose unitaria, in questi casi, riveste particolare rilevanza, vista la criticità delle terapie scelte, sia in termini di appropriatezza della terapia sia di sicurezza degli operatori nell’allestimento.
In oncologia, la centralizzazione dell’allestimento degli antiblastici attraverso le UMACA/UFA vede necessariamente l’informatizzazione del processo di gestione dei preparati. L’utilizzo di un sistema di gestione in dose unitaria porta a una riduzione degli incidenti di terapia rispetto a un sistema di distribuzione convenzionale in multidose.
La revisione sistematica contenuta nel rapporto Making Health Care Safer: A Critical Analysis of Patient Safety Practices dell’Agency for Healthcare Research and Quality evidenzia che l’implementazione di un sistema di gestione del farmaco in dose unitaria riduce considerevolmente gli errori di terapia, e che i risultati dei pochi studi esistenti non sono ancora completamente comparabili e utilizzabili a fini previsionali perché legati a modelli organizzativi diversi (per esempio tipologia di ospedale, di cultura organizzativa, di formazione del personale), a problemi metodologici di raccolta dati e di definizione e valutazione degli outcome.

Somministrazione controllata tramite codice a barre

I sistemi di verifica della somministrazione utilizzano la tecnologia dei codici a barre (barcode), simile a quella usata da tempo per la movimentazione delle merci.
Questa tecnologia può essere usata in tutte le fasi del processo di gestione del farmaco per la riduzione degli errori di terapia, ma un’importante applicazione è nella verifica della somministrazione al letto del paziente.
La tecnologia permette sia l’identificazione elettronica del paziente sia la somministrazione e il controllo incrociato terapia/paziente/orario di somministrazione/personale che effettua la somministrazione.
Se non vi è concordanza il software invia immediatamente un segnale d’allarme. Il sistema è essenzialmente costituito da un lettore ottico e da bande identificative con codice a barre.
I pazienti indossano una banda con codice a barre, generalmente un braccialetto, che viene interfacciato con la banda identificativa del farmaco, posta all’esterno della confezione al momento della somministrazione .
La tecnologia barcode può ridurre gli incidenti di somministrazione del 65-86%.

I criteri presi in considerazione rispondono a concetti di opportunità sociale, razionalizzazione delle risorse e ottimizzazione della spesa pubblica. Gli obiettivi che si vogliono quindi perseguire attraverso l’adozione di un sistema di distribuzione del farmaco con il sistema della “dose unitaria” sono:

Obiettivi clinici

• Riduzione/eliminazione degli eventi avversi per errori di somministrazione.
• Maggior tempo infermieristico per il paziente.
• Controllo e tracciabilità della terapia.
• Maggiore controllo sui profili terapeutici.
• Possibilità di analisi e studi epidemiologici.
• Integrazione del farmacista nel team clinico.
• Riduzione/eliminazione degli errori di trascrizione/interpretazione.
• Incremento della qualità (per esempio: sviluppo di terapie più efficaci tramite monitoraggio e farmacovigilanza, miglioramento del fattore igienico con notevole riduzione della manipolazione dei farmaci da parte del personale infermieristico.
• Possibile definizione, in tempi successivi, dei percorsi terapeutici in funzione dei diversi DRG.
• Possibilità di integrazione dei dati relativi al trattamento terapeutico all’interno della cartella clinica.

Obiettivi logistici

• Riduzione delle giacenze di magazzino generali e, in particolare, di reparto
• Tracciabilità totale, dal magazzino farmaceutico al reparto, di ogni singola confezione di farmaco
• Distribuzione dei farmaci per singolo Paziente e nella quantità strettamente necessaria
• Razionalizzazione generale della logistica per la distribuzione
• Possibilità per l’Azienda di diventare il centro logistico farmaceutico per più strutture presenti nelle zone limitrofe.

Obiettivi amministrativi ed economici

• Quantificazione della spesa farmaceutica per singola Scheda di Dimissione Ospedaliera (SDO)
• Possibilità di gestione di banche dati, e relativi flussi informativi, per la farmacovigilanza, per il monitoraggio e il governo della spesa farmaceutica a livello regionale
• Razionalizzazione della spesa farmaceutica
• Eliminazione degli sprechi e contenimento dei costi
• Riduzione delle spese di assicurazione di responsabilità civile come conseguenza dell’abbattimento dei rischi.

Obiettivi organizzativi

• Migliore distribuzione dei compiti con chiari e identificati ruoli di responsabilità tracciati all’interno dell’intero processo
• Processo definito, certificato e quindi controllabile, con conseguente capacità di monitoraggio.

Conoscere per cambiare

Anche in Italia sono sorte le prime farmacie ospedaliere organizzate con questo sistema e ora siamo alla vigilia di una profonda trasformazione della professione del farmacista, grazie anche alla tecnologia e al cambiamento degli assetti organizzativi assistenziali. Numerosi sono i fattori che stanno alla base di questo cambiamento, quelli principali sono:

• la consapevolezza, oggettivamente misurabile, che un sistema ben organizzato porti all’abbattimento degli sprechi e all’ottimizzazione delle sempre più limitate risorse economiche;
• la presa di coscienza che l’uso non appropriato dei farmaci ha conseguenze gravi sulla salute;
• l’adozione di specifiche azioni effettivamente realizzabili che possono portare alla drastica diminuzione dei rischi clinici.

Queste misure offrono al farmacista/farmacologo la possibilità di rivestire un nuovo ruolo e avviare un nuovo processo centrato sul singolo paziente e non sulla gestione del magazzino.

Conclusioni

Le esperienze che si stanno svolgendo pongono la revisione del sistema di Gestione del Farmaco sicuramente in primo piano tra i possibili progetti di miglioramento.
La gradualità di sviluppo, le possibili diverse impostazioni studiate rendono il progetto affrontabile per gradi e il primo passo mirato alla riduzione degli errori non richiede un investimento così elevato; inoltre la possibile integrazione di più Aziende Ospedaliere nel progetto rende lo stesso ancora più interessante se si considera l’uniformità di gestione del processo e gli altri possibili miglioramenti di una tale integrazione.
L’introduzione graduale del sistema, la realizzazione completa e integrata con il territorio permetterebbe di ottenere, oltre ai benefici indicati, anche un forte ritorno di immagine per il Sistema Sanitario.
Lo sviluppo modulare del progetto e la posizione del Sistema Sanitario come driver delle soluzioni (e non follower di quanto offerto dal mercato) sono alla base dei costi del progetto che, in una sua versione integrata, flessibile e globale porta anche a un significativo ritorno economico.
Un Progetto di Gestione dei Farmaci con Terapia Personalizzata e Controllato con l’ausilio dell’Unità Posologica è un progetto prettamente ORGANIZZATIVO (Clinico e Logistico, ma soprattutto Clinico); il punto critico di quanto sopra descritto è il cambiamento dei processi, dell’organizzazione e degli strumenti (informatizzazione e automazione) di supporto.

A cura di:
Vaccaroni F
Farmacista Ospedaliero, Milano

Fonti normative

1) Legge n. 405 promulgata il 16 novembre 2001. Conversione in legge, con modificazioni, del decreto-legge 18 settembre 2001, n. 347, recante interventi urgenti in materia di spesa sanitaria pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. 268 del 17 novembre 2001.
2) D. Lgs. dell’8 aprile 2003 n. 95. Attuazione della direttiva 2000/38/CE relativa alle specialità medicinali pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 101 del 3 maggio 2003.
3) D. Lgs.18 febbraio 1997 n. 44 Attuazione della direttiva 93/ 39/ CEE, che modifica le direttive 65/65/CEE, 75/ 318/ CEE e 75/ 319/CEE relative ai medicinali pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 54 del 6 marzo 1997 - Supplemento Ordinario n. 49 (Rettifica G.U. n. 84 dell'11 aprile 1997).
4) Commissione Tecnica sul Rischio Clinico (istituita con DM 5 marzo 2003), Risk Management in Sanità – Il problema degli errori, Ministero della Salute - Marzo 2004.

Bibliografia

• American Society of Health-System Pharmacists. ASHP statement on unit Dose drug distribution. Am J Hosp Pharm 1989;46:2346.
• Bates DW, Spell N, Cullen DJ, et al. JAMA 1997;277:307-11.
• Bates DW, Leape L, Cullen DJ, et al. JAMA 1998;280:1311-6.
• Bates DW, Teich JM, Lee J, et al. J Am Med Informatics Assoc 1999;6: 313-21.
• Bates DW, Cohen M, Leape LL. J Am Med Inform Assoc 2001;8:299-308.
• Bonal J, Duran J. Revista de la AEFH 1977.
• Brown CH, Kirk KW. Am J Hosp Pharm 1984;41;689-702.
• Business Wire, USP Releases First Report on Medication Errors Trends in Severity, Types, and Causes of Errors Identified. Dec 2000.
• Classen DC, Pestotnik SL, Evans RS, et al. JAMA 1997;277:301-6.
• Cohen Michael R. Errori di Terapia, edizione italiana a cura di Giovanna Scroccaro e Francesca Venturini.
• Evans RS, Pestotnik SL, Classen DC, et al. Proc Annu Symp Comput Appl Med Care 1992:437-41.
• Evens RP, Yanchick V. Hosp Formul 1984;19:454-8.
• Guerrero RM, Nickman NA, Jorgenson JA. Am J Health-Syst Pharm 1996;53:548-54.
• Hicks R, Cousins DD, Santell JP, et al. Acad Health Serv Res Health Policy Meet 2002;19:20.
• Himmel W, Kron M, Hepe S, Kochen MM. Family Practice 1996;13:247-53.
• Holinhan RJ, Skoogman LH. Hosp.Pharm 1991;26:875-9.
• Johnson CL, Carlson RA, Tucker CL, Willette C. J Healthc Inf Manage 2002;16:46-51.
• King WJ, Paice N, Rangrej J, et al. Pediatrics 2003;112:506-9.
• Koppel R, Metlay JP, Cohen A, et al. JAMA 2005;293:1223-38.
• Le 10 regole della Sicurezza al letto del paziente. Da “La sicurezza al letto del paziente”, Frascati, novembre 2006. Il sole 24 Ore Sanità del 20/2/2007.
• Lisby M, Nielsen LP, Mainz J. Intern J Qual Health Care 2005;17:15-22.
• Means BJ, Derewicz HJ, Lamy PP. Am J Hosp Pharm 1975;32:186-91.
• Murray MD. Automated Medication Dispensing Devices. Chapter 11. In Shojania KG, Duncan BW, McDonald KM, Wachter RM, Markowitz AJ. (eds.). Making health care safer: A critical analysis of patient safety practices. Evidence Report/Technology Assessment, No. 43. Rockville MD, Agency for Healthcare Research and Quality. September 2001.
• O’Brodovich M, Rappaport P. Can J Hosp Pharm 1991;44:5-15.
• Panton R, Fitzpatrick RJ. J Eval Clin Pract 1996;3:193-8.
• Parrot KA. Am J Hosp Pharm 1980;37:1531-4.
• Pedersen CA, Schneider PJ, Scheckelhoff DJ. Am J Health-Syst Pharm 2003;60:52-68.
• Regione Toscana - Centro Gestione del Rischio Clinico, Scheda terapeutica unica, I quaderni delle campagna per la sicurezza del paziente 2008.
• Rinaldi M. Cure virtuose nell’armadio, Il Sole 24 Ore sanità, 20-26 nov. 2007, pag 30.
• Roberts AW. Am J Hosp Pharm 1983;40:604-6.
• Scala D, Bracco A, Cozzolino S, et al. Pharmacy World and Science 2001;23: 217-23.
• Small MD, Pharm B, Barrett A, Price GM. J Oncol Pharm Pract 2008;14.
• Taggiasco N, Sarrut B, Doreau CG. Annals Pharmacother 1992;26:422-8.
• Vaccaroni F. Haematologica 2002;87; supplemento I al n. 11.

Back to home