On Medicine

Anno XII, Numero 2 - giugno 2018

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FOCUS

Gli aminoacidi essenziali portano le cellule tumorali all’apoptosi inibendo il proteasoma e attivando l’autofagia

Redazione On Medicine

Le cellule tumorali hanno bisogno di energia e di materiale per sopravvivere, duplicare e crescere, in un ambiente biologico in cui sono in competizione con le cellule sane.
Finora pochi studi hanno indagato in che modo, in quali condizioni ambientali, le cellule del tumore crescano e cerchino di riprodursi con maggior efficienza rispetto alle cellule normali, in quanto l’argomento è complesso e finora la ricerca ha invece cercato di comprendere soprattutto in che modo il tumore producesse energia, così da individuare strategie terapeutiche che interferissero con questo processo in modo da neutralizzare il tumore attraverso mezzi fisici e biologici.
Per la prima volta un gruppo di ricercatori italiani, guidati dal Professor Francesco Saverio Dioguardi dell’Università di Milano, ha analizzato questa problematica partendo dall’ipotesi che una cellula tumorale, in quanto derivata da una sana, sia soggetta alle stesse regole di sopravvivenza e abbia le medesime necessità della cellula da cui proviene.
Sebbene il ruolo della nutrizione nel rallentare la progressione tumorale e nel favorire la sopravvivenza alla chemioterapia sia noto fin dai primi anni ’50, molto poco si conosce dei meccanismi attraverso i quali la cellula del tumore regoli le sintesi cellulari necessarie per replicare e si avvantaggi dal punto di vista metabolico rispetto a una cellula sana.
Lo studio, pubblicato a giugno 2017 su The FEBS Journal, una tra le più prestigiose riviste internazionali di Biochimica e Biologia molecolare, è partito dal presupposto che nel metabolismo dei mammiferi l’utilizzo di macronutrienti avvenga secondo una precisa gerarchia, in cui gli aminoacidi (aa) rappresentano le uniche fonti di azoto. Gli aa rappresentano elementi fondamentali per la cellula anche perché, oltre che rappresentare una fonte calorica, influenzano e modulano numerosi processi, contribuendo a mantenere la cellula in vita e consentendole di crescere. Gli aa però non sono tutti uguali, sono contenuti in proporzioni diverse nelle diverse proteine e, soprattutto, non possono essere tutti sintetizzati a livello endogeno.
La categorizzazione più rilevante ai fini biologici distingue infatti tra aa essenziali (EAA) e aa non essenziali (NEAA): i primi non sono sintetizzabili in quantità sufficienti da parte dell’organismo mentre i secondi lo sono a partire dagli essenziali, quando questi ultimi siano disponibili in sufficienti quantità nell’ambiente circostante.
La ricerca pubblicata su FEBS ha ipotizzato che alterare l’equilibrio tra EAA e NEAA introdotti con l’alimentazione potesse alterare l’ambiente di sviluppo della cellula tumorale e influenzarne così il destino di vita o morte.


Lo studio nel dettaglio


I ricercatori hanno testato due miscele speciali di aminoacidi essenziali: una costituita al 100% da EAA, l’altra da un 85% di EAA e un 15% di NEAA, valutando poi i loro effetti sulla sopravvivenza di linee cellulari sane (derivanti da tessuto mammario normale) e tumorali (i modelli sperimentali comprendevano cellule HeLa, linee cellulari di cancro del colon-retto umano, cellule di adenocarcinoma mammario e cellule di epatocarcinoma umano).
Ciò che è emerso dallo studio è che la somministrazione di queste diverse formulazioni di aa ha comportato un effetto pro-apoptotico che è risultato particolarmente evidente nelle cellule tumorali del colon e del tutto non osservabile nelle linee cellulari sane.
Un effetto dipendente dal tipo di cellula dunque, specifico però per le cellule neoplastiche. Nello specifico, dal punto di vista molecolare, l’effetto pro-apoptotico era conseguenza di due precisi eventi: l’inibizione della proteolisi ubiquitino/proteasoma-mediata e l’attivazione dell’autofagia, che sono due differenti strumenti impiegati dalla cellula sana per degradare le proteine vecchie e/o inutilizzate e rinnovarle. Con ciò, provando anche la non scontata indipendenza dei due sistemi, altamente integrati nella cellula.
Questi risultati hanno pertanto dettagliato ulteriormente la stretta correlazione esistente tra questi due processi cellulari, dimostrando (per la prima volta) che alla variazione del rapporto ambientale tra EAA e NEAA la cellula tumorale reagisce cercando di mantenere un equilibrio a lei favorevole, autodistruggendosi nel processo per incapacità di adattamento. Già altri studi clinici avevano dimostrato che la supplementazione con miscele bilanciate di EAA comportasse benefici organici in numerose patologie, in particolare nell’insufficienza cardiaca cronica, migliorando qualità di vita e performance fisica, nell’animale anche un prolungamento della sopravvivenza, ma nessuno mai aveva individuato e indagato i meccanismi molecolari alla base della citotossicità indotta dagli EAA nelle cellule cancerose.

Conclusioni: cosa ha dimostrato questo studio?


Lo studio del Professor Dioguardi e colleghi ha per la prima volta offerto una nuova visione della biologia del tumore, dimostrando che la cellula tumorale si è evoluta per sopravvivere in un ambiente ristretto a concentrazioni di NEAA prevalenti sugli EAA, che essa sfrutta appieno adattandosi completamente e in cui sa riprodursi e crescere in modo estremamente efficiente, ma che questo potenziale punto di forza in realtà può diventare la sua principale debolezza.
Un cambiamento improbabile in natura nell’ambiente circostante, in cui si crei un eccesso di EAA rispetto ai NEAA, rappresenta un messaggio cui la cellula tumorale è costretta a rispondere in maniera “obbligata” mantenendo la spinta alla duplicazione (normalmente limitata dalla carenza di EAA) ma bloccando la proteolisi ubiquitino-mediata, e attivando l’autofagia per mantenere un flusso di NEAA proporzionato alla disponibilità di EAA. Ma nel corso del processo di duplicazione (che non è più arrestabile) la carenza relativa di NEAA costringe la cellula ad aumentare enormemente l’autofagia per procurarseli, attivando cosi il processo di morte spontanea per apoptosi, che è un processo scritto nel DNA di ogni cellula, sana o neoplastica che sia.
L’ipotesi è che la cellula tumorale non sia in grado di sintetizzare i NEAA poiché non sfrutta la glicolisi aerobica mitocondriale dipendendo pertanto dalla sovrabbondanza di NEAA nell’ambiente del corpo, cosa che le permette di ridurre i carichi metabolici e il fabbisogno enzimatico, di sfruttare la propria produzione energetica in modo specifico per aumentare la propria efficienza a duplicare e poter competere con la cellula sana per la sopravvivenza in uno specifico ambiente.
Tutti questi eventi hanno come risultato finale la duplicazione in due cellule quanto più “vuote”, prive delle strutture proteiche sufficienti per sopravvivere, quindi destinate alla morte nel processo stesso di duplicazione.
La scoperta di una così specifica debolezza metabolica può permettere degli sviluppi straordinari nel campo della ricerca, in quanto se è stato dimostrato che un aumento degli EAA nella dieta prolunga la sopravvivenza delle cavie, ora è evidente anche che queste stesse condizioni aumentano la probabilità di morte delle cellule tumorali.

L’articolo completo è reperibile qui: https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/febs.14081.

Gentili lettori, On Medicine questo mese ha avuto l’opportunità di intervistare il Professor Francesco Dioguardi, che ha approfondito con noi questa tematica fornendoci ulteriori spunti di riflessione. Trovate l’intervista all'interno di questo numero.


Bibliografia


  • Bonfili L, Cecarini V, Cuccioloni M, Angeletti M, Flati V, Corsetti G, Pasini E, Dioguardi FS, Eleuteri AM. Essential amino acid mixtures drive cancer cells to apoptosis through proteasome inhibition and autophagy activation. FEBS J. 2017 Jun;284(11):1726-1737.
  • Dioguardi FS. Gli aminoacidi. Lettere di un alfabeto più antico della vita. 2018; Sintesi Infomedica.
  • D’Antona G, Ragni M, Cardile A, Tedesco L, Dossena M, Bruttini F, Caliaro F, Corsetti G, Bottinelli R, Carruba MO, Valerio A, Nisoli E. Branched-chain amino acid supplementation promotes survival and supports cardiac and skeletal muscle mitochondrial biogenesis in middle-aged mice. Cell Metab. 2010 Oct 6;12(4):362-72.