On Medicine

Anno XIV, Numero 2 - giugno 2020

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APPROFONDIMENTI

ASMA GRAVE E INFIAMMAZIONE DI TIPO 2

Redazione On Medicine

Nell’asma grave l’infiammazione cronica sottostante è guidata nel 50%-82% dei pazienti dalla cascata dell’infiammazione di tipo 2, promossa cioè da linfociti T-helper 2 (TH2) CD4+ e dalle cellule linfoidi innate di tipo 2 (ILC2), in cui un ruolo patogenetico fondamentale, riconosciuto dall’ultimo aggiornamento delle linee Guida GINA (GINA Pocket Guide Difficult-to-treat & severe asthma – aprile 2019), è svolto dalle interleuchine IL-4, IL-5 e IL-13.

Proponiamo a partire da questo numero una serie di approfondimenti che focalizzano i meccanismi e le conseguenze cliniche dell’infiammazione di tipo 2 nell’asma grave e trasmettono le più recenti evidenze sullo sviluppo di terapie mirate.


Parte I - Outcome clinici dell'asma grave


L’asma è una malattia cronica delle vie aeree caratterizzata da ostruzione bronchiale più o meno accessionale, solitamente reversibile spontaneamente o in seguito alla terapia; si associa ad ampia variabilità nel tempo della funzione polmonare, di solito concordante con l’andamento dei sintomi; provoca iperreattività bronchiale e un accelerato declino della funzionalità respiratoria che può evolvere, in alcuni casi, in un’ostruzione irreversibile delle vie aeree.


Come viene definita l’asma grave?

Esistono tre documenti di riferimento per definire l’asma grave:
  • il documento prodotto dalla task force della European Respiratory Society (ERS) e dell’American Thoracic Society (ATS), che definisce asma grave la forma che necessita del trattamento con steroide inalatorio (ICS) ad alte dosi associato a un altro farmaco controller per prevenire che diventi non controllata, oppure che rimane non controllata nonostante questa terapia;
  • il documento del Severe Asthma Research Program (SARP), che definisce asma grave il caso che presenti uno dei due criteri maggiori: alta dose di ICS oppure corticosteroide orale (OCS) per almeno il 50% dei giorni dell’anno precedente; e almeno due dei sette criteri minori: uso concomitante di un altro controller, sintomi quotidiani richiedenti il trattamento con beta-agonisti a breve durata d’azione (SABA), FEV1 <80% del predetto, necessità di almeno tre cicli di OCS durante l’anno precedente, una o più visite urgenti nell’anno precedente, deterioramento delle condizioni in caso di riduzione del 25% della dose di ICS o OCS, anamnesi di crisi asmatiche causa di rischio di vita;
  • il documento della Global Initiative for Asthma (GINA), che definisce asmatici gravi i pazienti in trattamento step 4 o 5 ma solo quelli con alta dose di ICS o in trattamento con OCS.

Ruolo della funzione polmonare

Nella patogenesi delle alterazioni che si correlano all’asma grave partecipano numerosi meccanismi, tra i quali giocano un ruolo fondamentale l’infiltrazione di cellule infiammatorie, il rilascio di mediatori e il rimodellamento delle vie aeree.
Il danno strutturale sottostante alla condizione asmatica esita in una destrutturazione del parenchima polmonare e in un’alterata interdipendenza tra sistema polmonare e bronchiale; ne conseguono alterazioni fisiopatologiche di rilevanza assoluta atte a giustificare la sintomatologia che accompagna i pazienti affetti da asma grave, che possono presentare quadri di ostruzione bronchiale fissa, difficilmente o non reversibile.
Generalmente, infatti, in questi pazienti tutti gli indici di flusso espiratorio (FEV1, FEV1/FVC, FEF25-75%) sono significativamente ridotti, così come lo è la capacità vitale forzata (FVC), dato che le vie aeree si chiudono prematuramente verso la fine di un’espirazione piena. La risposta di questi indici ai farmaci broncodilatatori è di grande importanza ed è funzione della gravità dell’asma.
Durante gli attacchi asmatici i volumi polmonari sono aumentati, con una riduzione delle resistenze delle vie aeree di ogni grandezza; la terapia broncodilatatrice migliora questo quadro broncospastico.
Alcune evidenze suggeriscono che un cambiamento della tensione di superficie del rivestimento alveolare possa essere responsabile di un’alterazione delle proprietà elastiche del polmone; la perdita della retrazione elastica polmonare determina la perdita di trazione radiale sulle pareti dei bronchioli, con un loro conseguente collabimento all’atto di un’espirazione anche minimamente più rapida e forzata che di norma (ostruzione al flusso aereo da cause estrinseche). Nel caso di malattie nelle quali il lume bronchiale è diminuito di calibro, come l’asma grave, il flusso aereo risulta ridotto da un aumento delle resistenze, anche se la pressione fornita dalla forza di retrazione elastica del polmone è conservata (ostruzione al flusso aereo da cause intrinseche).
Una valutazione funzionale ventilatoria consente l’identificazione del paziente con asma grave; in modo particolare, risulta essenziale eseguire una spirometria globale che possa favorire un’approfondita valutazione dei volumi dinamici e statici (Tab. 1).


Tabella 1. Test funzionali ventilatori per la valutazione del paziente affetto da asma grave (DLCO: diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio; FeNO: frazione di ossido nitrico esalata)


Pazienti asmatici non controllati

Tutti i documenti di riferimento sull’asma grave evidenziano che l’approccio alla gestione dell’asma è basato sul controllo della malattia, per il quale si fa riferimento a una componente attuale, relativa ai sintomi e allo stato funzionale del paziente nel periodo corrente, e a una componente a lungo termine, che si riferisce al rischio di esacerbazioni, all’instabilità clinica, al permanere di una riduzione della funzionalità polmonare, agli effetti collaterali del trattamento correlati in particolare all’uso cronico di OCS.
Vengono definiti non controllati:
  • i pazienti sintomatici (cioè che presentano frequenti sintomi diurni, che ricorrono a farmaci broncodilatatori al bisogno, che presentano limitazioni dell’attività quotidiana, che vengono svegliati di notte dall’asma);
  • i pazienti con buon controllo dei sintomi, ma con due o più riacutizzazioni nell’anno precedente che abbiano richiesto l’utilizzo di OCS;
  • i pazienti con buon controllo dei sintomi, ma con una o più riacutizzazioni nell’anno precedente che abbiano comportato il ricovero ospedaliero;
  • i pazienti che presentano sia sintomi di non controllo sia riacutizzazioni.
In generale, si può dire che esiste una popolazione scarsamente responsiva ai trattamenti ai quali rispondono invece la maggior parte dei pazienti asmatici: si parla allora di asma difficile da trattare, ovvero dei casi che non risultano controllati nonostante il trattamento degli step 4 e 5 GINA (per esempio, dose medio-alta di ICS più un secondo controller; terapia di mantenimento con OCS) oppure che necessitano di questo trattamento per raggiungere e mantenere un buon controllo dei sintomi e ridurre il rischio di riacutizzazioni. In questo ambito troviamo un sottogruppo di pazienti, pari al 3,6%, che risulta affetto da asma grave refrattario al trattamento (Fig. 1).


Figura 1. Percentuale di pazienti affetti da asma grave refrattario al trattamento


Asma grave e corticosteroidi orali

Per molti anni l’unico trattamento in aggiunta alla terapia inalatoria è stato l’utilizzo degli OCS, a cicli o per lunghi periodi. L’efficacia degli OCS si correla alla loro attività antinfiammatoria; lo sviluppo dell’asma, anche grave, è infatti il risultato di una complessa interazione tra genetica, danno delle vie aeree e alterata risposta immunitaria all’interno dell’apparato respiratorio.
L’uso cronico di OCS, tuttavia, espone i pazienti a numerosi, potenziali effetti collaterali sistemici (Tab. 2); l’avvento dei corticosteroidi per via inalatoria (ICS) e il riconoscimento che questi possono essere ugualmente efficaci nella maggior parte dei pazienti con asma hanno indotto una progressiva riduzione dell’uso di OCS, tranne che nella popolazione con asma grave che, tuttavia, nonostante il trattamento continuativo con queste molecole può continuare ad andare incontro a riacutizzazioni. Si prevede che il ruolo degli OCS diminuirà con la crescente esperienza con gli agenti biologici, che consentono una terapia più mirata.


Tabella 2. Complicanze correlate all’uso a lungo termine di corticosteroidi orali


Riacutizzazioni e qualità di vita nel paziente asmatico

Le riacutizzazioni sono spesso la più comune e temibile manifestazione clinica dei pazienti con asma grave, aumentandone il rischio di morte e, sicuramente, influenzandone il decorso naturale; per questo motivo la loro prevenzione è stata inserita in tutte le raccomandazioni per il trattamento dell’asma come importante componente per il raggiungimento del controllo di malattia.
Sono definite da un marcato, progressivo deterioramento dei sintomi di asma e dell’ostruzione bronchiale, che compare nello spazio di ore o giorni e può durare settimane, richiedendo spesso un cambiamento della gestione terapeutica.
Una definizione pratica di gravità della riacutizzazione asmatica, proposta dall’American Family Physician, prevede la valutazione della capacità di eloquio: l’impossibilità di esprimersi per frasi compiute a causa della dispnea è un segno di gravità di riacutizzazione che richiede il ricorso all’assistenza medica immediata.
Le comorbidità (rinosinusite, malattia da reflusso gastro-esofageo, infezioni respiratorie ricorrenti, poliposi nasale, apnee ostruttive nel sonno), così come l’effetto di allergeni e inquinanti atmosferici, possono contribuire a un aumento delle riacutizzazioni.
È noto che la percezione di malattia è influenzata da variabili fisiologiche e psicologiche. Nel descrivere l’impatto che la malattia ha sulla loro qualità di vita (QoL), i pazienti asmatici sono soliti individuare tre diversi aspetti: le riacutizzazioni, la gestione dei sintomi, la gestione della fase intercritica.
Questi aspetti si coniugano nella vita reale con la tendenza a isolarsi e ridurre le relazioni sociali. Gli asmatici sono costretti ad assentarsi spesso dal lavoro o da scuola, a interrompere le attività usualmente praticate; si innesca così un circolo vizioso che esita in un peggioramento complessivo della QoL e dello stato generale di salute.
Per questo motivo, i “patient reported outcomes”, ovvero le variabili più intrinsecamente associate alla condizione clinica percepita dal paziente e all’impatto sulle attività quotidiane stanno sempre più assurgendo al ruolo di “primary outcomes” nella valutazione di efficacia dei trattamenti per l’asma; la QoL può essere valutata mediante questionari somministrati al paziente o autosomministrabili (Tab. 3).
Il ruolo delle riacutizzazioni e della QoL nel decorso e nella prognosi dei pazienti con asma grave sono quindi determinanti, e devono essere presi in considerazione nella gestione complessiva del paziente e della malattia.


Tabella 3. Esempi di questionari sulla qualità della vita correlati alla malattia asmatica



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